DMS 48 : pour un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer

Emmanuel BARBEAU a présenté une synthèse des travaux sur le DMS 48, test explorant la mémoire visuelle. L’outil comporte 48 figures qui doivent être reconnues après un délai d’une heure alors que chacune d’entre elle est présentée avec un distracteur.

On sait que dans la maladie d’Alzheimer (MA),  les dégénérescences neurofibrillaires se développent précocement dans la région antérieure sous-hippocampique, région déterminante dans la reconnaissance visuelle.

Dans une étude non encore publiée, 23 patients  ayant un MCI amnésique (MMSE moyen à 26,6 SD :1,6) ont été comparés à 40 sujets sains, 20 patients avec une MA et 20 patients ayant une maladie de Parkinson. Leurs performances étaient intermédiaires entre les patients atteints de MA et les patients sains contrôles. Les performances des patients parkinsoniens étaient normales. Or les patients MCI amnésiques présentaient des  anomalies de perfusion temporale interne, temporale externe, cingulaire postérieure et pariétale en SPECT, en analyse volumétrique par VBM, ce qui est caractéristique de la MA à un stade précoce. Ces mêmes patients présentaient des anomalies en spectro-RMN dans les régions hippocampiques.

Cette étude montre que la bonne valeur diagnostique à un stade précoce de la MA du test DMS48. Elle suggère aussi que les troubles de mémoire au stade prédémentiel de la MA ne se limitent pas aux troubles de la mémoire épisodique de type hippocampique. Cependant, les auteurs n’ont pas dit si les patients MCI amnésiques ayant participé à l’étude présentaient également une insensibilité à l’indiçage au test de Grober et Buschke.

Pierre KROLAK-SALMON (Lyon)
D’après la communication de E. BARBEAU (France)

Nouvelles approches dans la prévention de la maladie d’Alzheimer.

La session a fait le point sur les études de prévention en cours et les problèmes méthodologiques pour démontrer scientifiquement le bénéfice d’actions de prévention.

Nicola Coley de Toulouse a montré l’importance que revêt le choix de l’apparition du déclin cognitif ou de l’entrée dans la démence comme critère principal d’efficacité. Le premier nécessite moins de patients, mais ne reflète pas la réalité clinique. Le deuxième impose un suivi plus prolongé de plus grandes cohortes et donc des coûts majorés.

Sophie Gillette de Toulouse a montré le design de la première étude d’intervention multifactorielle pour prévenir la survenue de troubles cognitifs : l’étude MAPT. Elle doit inclure 1 200 personnes âgées de plus de 70 ans qui seront réparties en quatre groupes : omega 3 seul, intervention multidomaine seule, omega 3 et intervention multidomaine, et placebo. L’intervention multidomaine alterne des   séances en groupe de 2 heures avec 60 minutes d’exercices cognitifs, 45 minutes d’activité physique et 15 minutes d’information nutritionnelle, reprenant le PNNS (Programme national Nutrition et Santé) avec des consultations gérontologiques standardisées individuelles. Les volontaires sont suivis pendant deux ans et la survenue de la maladie d’Alzheimer sera évaluée.

Alan Sinclair de l’Université de Bedforshire a fait une revue de la littérature des différentes interventions à visée vasculaire et métabolique pour prévenir les troubles cognitifs d’origine vasculaire et la maladie d’Alzheimer. Si le traitement de l’HTA, et à moindre degré du surpoids et du diabète (sans hypoglycémie délétère) et l’exercice physique sont des méthodes démontrées, il n’en est pas de même pour le traitement par statine et l’aspirine.

Michael Wiener de l’Université de Stanford à San Francisco a fait le point sur l’étude ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative), qui vise à suivre 200 maladies d’Alzheimer, 400 MCI et 200 témoins sains avec les méthodes d’imagerie modernes pour certains sous-groupes : IRM à 3 Tesla, PET-scan au composé PIB de Pittsburg et marqueurs du LCR. En PET-scan, sur 19 patients atteints de maladie d’Alzheimer, 17 sont  positifs (c’est-à-dire ont des dépôts de protéine β-amyloïde dans le cerveau) et 2 négatifs, ce qui pose question : faux négatifs ou erreur de diagnostic ? Parmi les 65 MCI, 47 sont positifs et 18 négatifs. A 1 an, 14 sur 47 positifs ont fait une maladie d’Alzheimer mais aussi 3 parmi les 18 négatifs. Parmi les 19 normaux, 9 sont positifs (donc malades asymptomatiques) et 10 négatifs. Deux sur les 9 positifs ont fait une maladie d’Alzheimer à 1 an mais aucun chez les négatifs. Ainsi le PET-scan au PIB permet-il de mieux différencier les patients qui vont déclarer une maladie d’Alzheimer, voire de les diagnostiquer à un stade infra-clinique. Cependant certains patients négatifs vont quand même développer la maladie ce qui ne permet pas de poser un diagnostic individuel de certitude. Cette analyse s’applique également aux biomarqueurs dans le LCR car il n’existe pas de valeurs seuils permettant de discriminer à 100 % les patients malades des témoins. L’auteur conclut que si ces nouvelles techniques sont intéressantes pour mieux cibler les patients inclus et mieux définir leur évolution, le diagnostic clinique, tant clinique que fonctionnel, doit rester le critère d’évaluation principal.

Pierre JOUANNY (Amiens)
D’après les communications de N COLEY (France), S GILLETTE (France), A SINCLAIR (Royaume Uni) et M WEINER (USA)

Maladies cardiovaculaire et cérébrovasculaire

Deux orateurs ont rapporté des résultats intéressants de l’étude française Trois-Cités. C. Langeai a montré que le rythme cardiaque au repos (moyenne de deux mesures après 5 minutes de repos) est lié à la mortalité totale et non cardiovasculaire dans un suivi moyen de 4,9 années de plus de 7 000 individus de 65 ans. Un accroissement de la mortalité survient à chaque quintile d’augmentation de rythme cardiaque au repos malgré une correction pour la plus grande fréquence de diabète dans le quintile le plus élevé (plus de 79 battements par minute).

Dans la même population M. Plichard a montré qu’une incapacité moyenne (troubles de mobilité et déficits dans les activités instrumentales de la vie quotidienne) ou sévère (la même chose + des déficits dans les activités basales de la vie quotidienne) s’accompagne d’une augmentation des décès secondaires à une maladie coronarienne dans une analyse de type Kaplan Meier mais aussi dans une approche multivariée utilisant un modèle de Cox permettant un ajustement pour de multiples facteurs.

M. Rainfray a présenté le suivi à 1 an de 127 personnes de plus de 80 ans après un premier accident vasculaire cérébral. La présence d’une symptomatologie urinaire (essentiellement incontinence) et la différence entre le score de Barthel à 1 mois et à 7 jours post AVC se sont révélés être les meilleurs prédicteurs de la fonctionnalité 1 an plus tard dans une approche multivariée.

Y. Tabara a mesuré la diminution de la pression systolique post prandiale définie comme la pression systolique 1 heure après un déjeuner japonais standard de 600 calories et celle mesurée avant ce repas. Les participants ont ensuite subi une IRM et ont été évalués pour la présence d’un trouble cognitif léger (MCI). La diminution post prandiale de la pression était en moyenne plus importante chez ceux qui présentaient plusieurs lacunes puis chez les individus avec une seule lacune que chez ceux sans lacune à l’IRM. De plus, Une diminution post prandiale de la pression systolique est survenue plus souvent chez les personnes avec un MCI (35%) que chez les individus cognitivement intacts (25%).

Les lésions de la substance blanche à l’IRM ont un impact important sur la fonctionnalité selon le D. Inzitari qui a présenté les résultats du groupe de l’étude LADIS. Dans cette recherche multicentrique, 639 individus consultant pour des pathologies n’affectant pas l’état fonctionnel ont subi une IRM et ont été classés comme présentant des lésions légères, moyennes ou sévères de la substance blanche selon une adaptation de l’échelle de Fazekas. Une transition vers l’incapacité définie comme un changement de 0 ou 1 à 2 ou plus dans le score IADL) ou le décès est survenu chez 242 (38%) des participants. Le taux de transition était plus bas (10%) chez ceux qui présentaient des lésions légères de la substance blanche que chez ceux qui avaient des lésions sévères (29.5%). Dans un modèle de Cox multivarié, l’estimation du quotient de chances était 1,5 pour des lésions de gravité légère et 3 pour des lésions sévères.

Pour déterminer l’impact clinique de lésions ischémiques cérébrales G. Gold a rapporté les résultats de plusieurs séries autopsiques chez des patients évalués cognitivement au plus 6 mois avant leur décès et de deux séries autopsiques chez des patients post AVC avec ou sans dépression. Les microinfarctus corticaux se sont révélés le meilleur corrélat neuropathologique de l’état cognitif, expliquant 36% de la variabilité de ce dernier, suivi des lacunes thalamiques et des noyaux gris centraux puis de la démyélinisation. La gliose diffuse et focale n’était pas liée à la cognition. La survenue d’une dépression post AVC était sans rapport avec la localisation de macroinfarctus mais liée à la charge totale en lacunes suggérant que l’accumulation chronique de petites lésions ischémiques pourrait être particulièrement importante dans le développement d’un état dépressif après un AVC.

Gabriel GOLD (Genève)
D’après les communications de G LEGEAI (France), G Gold (Suisse), M RAINFRAY (France), Y TABARA (Japon), D INZITARI (Italie) et M PLICHARD (France).

Il faut éteindre les lumières la nuit. Pas seulement pour nos amis les rongeurs

Le Professeur ANISIMOV de Saint Petersbourg a rapporté d’impressionnants résultats chez les petits rongeurs sur l’effet de l’exposition permanente à la lumière sur le risque de cancer et la longévité. Dans différents modèles de souris et de rats, il a été observé que l’exposition 24 heures sur 24 heures à la lumière augmente la propension de ces animaux à développer des cancers du sein, du colon, du rein, de la peau, de l’utérus, du poumon,…. Dans d’autres modèles, l’exposition permanente à la lumière est associée à un syndrome métabolique caractérisé par une obésité abdominale, une hyperglycémie et une dyslipidémie. Certaines études ont montré aussi, chez le rongeur, que la longévité est  réduite chez les animaux exposés en permanence à la lumière comparés aux animaux vivant avec une alternance lumière-obscurité ou ceux vivant en permanence dans l’obscurité.

Dans plusieurs modèles, l’administration prolongée de mélatonine, la nuit, permet non seulement de réduire le risque de cancer mais aussi  d’augmenter la longévité des animaux. L’effet de la mélatonine pourrait passer principalement par un effet antioxydant.
Ces observations chez le rongeur ne sont peut-être pas sans pertinence chez l’homme. Il est de mieux en mieux établi en effet que les travailleurs de nuit sont, après plusieurs dizaines d’année de ce régime, exposés à un risque accru de cancers.

La mélatonine n’aurait donc pas comme seul intérêt de réguler le sommeil et pourrait avoir aussi un effet anticancéreux intéressant qui est d’ailleurs en cours d’évaluation dans différents protocoles thérapeutiques.

François PUISIEUX (Lille)
D’après la communication de V. ANISIMOV (Russie).

De l’importance du sommeil non réparateur

Le sommeil non réparateur (SNR) est l’un des quatre symptômes qui définissent l’insomnie. Bien qu’il affecte environ 10% de la population générale, on connait mal ses facteurs de risque et ses conséquences.

En avant-première, Maurice OHAYON nous présente les résultats d’une vaste étude européenne ayant inclus 22 744 personnes de plus de 15 ans, ne vivant pas en milieu institutionnel, représentatifs de la population générale de cinq pays européens, la France, le Royaume Uni, l’Allemagne, l’Italie et l’Espagne. Les participants ont été interviewés par téléphone en utilisant  le « Sleep-EVAL system ». La définition utilisée pour définir le SNR a été la suivante :

• Plainte de sommeil ;
• ET, eu moins un critère parmi les suivants :
  • Sommeil jugé léger ou de mauvaise qualité ;
  • Sommeil jugé insuffisant ;
  • Sensation de ne pas être reposé après la période de sommeil habituelle ;
• ET, cela au moins trois nuits par semaine pendant un mois.

Avec cette définition, 11,4% des participants rapportaient un SNR. La prévalence était 1,5 fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes. De façon inattendue, la prévalence diminuait avec l’âge et était inférieure à 10% après 65 ans. Pour M. OHAYON, ce chiffre bas chez les sujets âgés s’explique par le fait que beaucoup de personnes âgées considèrent, à tort, qu’il est normal de mal dormir à leur âge.

Après ajustement sur l’âge et le sexe, il était observé que le SNR était fortement corrélé à la présence d’une dépression (OR :8,6), de troubles anxieux (OR :5,0) ou de troubles bipolaires (OR :1,2). Avoir une maladie physique était également associé au SNR (OR :1,2), mais l’association était moins forte qu’avec les troubles psychiatriques. Comparés aux sujets ayant des difficultés à initier ou à maintenir le sommeil (DIS/DMS) mais sans SNR, les sujets avec SNR rapportaient plus souvent des difficultés cognitives (troubles de l’attention, de la mémoire,…), une somnolence diurne et des conséquences sur la vie familiale et sociale. Ils avaient plus souvent consulté pour leurs troubles du sommeil (17% versus 10%) et consommaient un peu plus souvent des hypnotiques que les patients DIS/DMS sans SNR (16% versus 10%). Cependant, parmi les consommateurs d’hypnotiques, qu’ils s’agissent de ceux avec SNR ou avec DIS/DMS sans SNR, plus d’un sur deux considéraient que leur médicament avait peu ou pas d’effet sur la qualité de leur sommeil.

Le SNR est donc un trouble très fréquent dans la population générale et invalidant. Les hypnotiques habituellement utilisés n’apportent pas une réponse satisfaisante. La mélatonine, régulateur naturel du cycle veille-sommeil, dont on sait que les taux diminuent avec l’âge (avec une grande variabilité interindividuelle) est probablement plus à même d’améliorer la qualité du sommeil, notamment des personnes âgées. C’est la démonstration qu’on faite les deux autres orateurs du symposium Didier KUNZ (Allemagne) et Patrick LEMOINE (France).

François PUISIEUX (Lille)
D’après les communications de M. OHAYON, D. KUNZ et P. LEMOINE